Kauf Geschäft Belgien: 慢性閉塞性肺疾患における今後の研究の方向性

慢性閉塞性肺疾患における今後の研究の方向性 NHLBIワークショップの概要 www. atsjournals. org：アムJ Respirクリティカルケアメッド巻165頁838 -844、2002インターネットアドレスに掲載されましたトーマス・L・Croxtonの、GAIL G. WEINMANN、ロバート・M・シニア、ジョンR. HOIDAL 肺疾患、国立心肺血液研究所、ベセスダ、メリーランド州の部門。肺とクリティカルケア医学科、バーンズ - ユダヤ人の病院、セントルイス、ミズーリ州の部門。医学科、ユタ大学医療センター、ソルトレイクシティ、ユタ州 3~7百万のアメリカ人の間で現在、慢性閉塞性肺疾患（COPD）と診断され、そして真の有病率は、おそらく、16百万（1）よりも大きいされています。これらの人々の多くは、進行性の不快感や障害の年に苦しみます。この病気では約10万と増加に起因する年間死亡者数では、COPDは死因の第4位には、この国（2）になりましたし、しっかりとして確立されている2020年の喫煙により第三であることが期待されます主要なCOPDの原因が、アメリカ人の約4分の1は、積極的な喫煙防止や禁煙の努力にもかかわらず、喫煙を続けています。より良い手段が明確にCOPDの予防及び治療のために必要とされており、より多くの科学的研究は、その臨床管理の改善を可能にするために必要とされています。残念ながら、この分野の研究の進展が遅れています。過去35年間で最も基本的な科学的研究は、喫煙とCOPDの会合及び肺気腫患者のサブグループは、遺伝的に欠損していることを早期発見に基づいて、タバコの煙、炎症、およびプロテアーゼ/アンチプロテアーゼバランスの病原性の役割に焦点を当ててきました好中球プロテアーゼの阻害剤（3）。たばこ炎症プロテアーゼ理論は、COPDの疫学と病理学の主要な機能をキャプチャしますが、このアプローチは、まだ病気のプロセス自体を変更することが証明任意の治療法の開発に、または適切なに、COPDの有病率や罹患率の減少につながっていません喫煙以外のリスク要因は、COPDの病因に寄与することができる方法を理解。しかし、今後のCOPDの研究のための有望な兆候があります。いくつかの新規な概念をサポートするデータが提示されており、そこに予期せぬ発見されており、適切にCOPDの研究に適した新たな実験的アプローチ及び技術が開発されています。さらに、COPDの病因に決定的に関与している細胞経路の解明は、機構固有の薬の開発のための製薬業界の改善能力を与え、潜在的な治療薬の臨床試験に迅速につながる可能性があります。そのためCOPDおよびこの分野の研究の進展のための緊急の必要性によって課される巨大な公衆衛生上の負担のため、国立心肺血液研究所（NHLBI、ベセスダ、MD）は、将来の研究のための潜在的な方向性を議論する作業部会を招集しました。このグループは、知識の現在の状態を評価する我々の知識に重要なギャップを識別し、理解、最も有望な機会を認識し、かつ将来のCOPDの研究の販売を計画するNHLBIによって使用される特定の勧告を開発して充填しました。この記事では、そのワーキンググループ会合の概要です。 COPDにおける今後の研究の方向性のための具体的な推奨事項は、疾患の病因のより完全な理論と研究の重要な新しい分野の前兆かもしれ研究の進歩の見直しにおいて考慮されなければならないCOPDのいくつかの魅力的な臨床および疫学的特性の議論に従ってください。 COPDの病因ENIGMA COPDは、実質的に気管支拡張薬によって逆転されていない永続的な気流制限を特徴とする肺気腫と慢性閉塞性気管支炎を含む条件、の集まりです。 COPDは、最も一般的に長期的な喫煙者で見られ、通常は正常な老化に関連するよりも迅速な肺機能の進行性の低下と関連しています。タバコの煙、膵エラスターゼ、細菌リポ多糖、カドミウム、クロラミンT、酸化剤、シリカ、および重度の飢餓などの有害な刺激、様々な動物の肺の変化を誘導することができる、ヒトCOPDのモデルの側面（4）。多くの一見無関係に見える経路が肺気腫や気管支炎を引き起こす可能性があるため、ヒトの疾患のいずれか一のモデルの妥当性は不明です。逆に、COPDの単一の理論はまだヒト疾患の既知の相関を網羅することができません。したがって、単純なタバコの好中球プロテアーゼ理論と一致しない場合があり、COPDの特定の機能を考慮することは有益です。炎症気道炎症および実質の炎症は、COPDで一貫した知見であり、気流制限と喫煙者の気道は、通常のFEV1と喫煙者の気道が（5）よりも炎症細胞の大きい番号が含まれています。それにもかかわらず、いくつかの観察は、COPDおよび気道炎症の間の接続が複雑であることを示唆しています。最初に、炎症は、COPDの診断のための臨床基準を満たしていない喫煙者の肺において観察されます。第二に、炎症は長い停止（6）喫煙後も持続。第三に、（7）、COPDおよび喘息において発現炎症細胞及びメディエーターのプロフィールにおける重複があります。第四に、吸入コルチコステロイドは、COPD（8）を有する被験者における肺機能の進行性の喪失を防ぐことはできません。第五に、浸潤性マクロファージ、好中球、およびCOPDを有する個体の肺におけるリンパ球数の増加は、COPDの発症に関連していない他の炎症性肺状態で観察されるものよりも小さいです。さらに、炎症性細胞の地理的分布は、常に、肺組織の破壊のサイトと一致しません。粘液産生亢進多くの患者では、COPDの発現は、生産的な咳の共通の不満と慢性気管支炎の徴候や症状によって支配されています。肺気腫と気道閉塞の粘液過剰分泌および病原性のメカニズムとの関係はよく理解されていません。職業集団の初期の疫学的研究は、COPDの急速な進行と粘液過剰分泌を関連付けることができなかったが、いくつかのより最近の集団ベースの研究では、FEV1の加速低下を伴う慢性粘液分泌過多の関連を報告している（9）。粘液化生と粘液分泌過多は迷惑が、無害な症状を引き起こすか、その代わりに、COPDの悪化長期的に病因学的に関連しているかどうかの問題は未解決のままです。急性増悪と細菌感染 COPDの進行を遅らせるには、通常、多くの場合、粘液の色の変化に伴って増加、呼吸困難、咳、および粘液産生を特徴とする急性増悪により中断されています。気道感染症は、少なくともいくつかの場合に関与しているが、ほとんどの悪化の原因は知られていません。 COPDの進行における自身の病原体や急性増悪の可能な役割は不明です。 1つの提案は、喫煙は、炎症、プロテアーゼの活性化、および吸入毒物（10）に続く宿主応答の変化に寄与した後、細菌のコロニー形成およびその細菌産物の素因となるということです。気道過敏性 COPDと喘息の間に大きな違いにもかかわらず、いくつかの事実は、これらの疾患との関係の継続的な配慮が求められています。まず、COPD患者の一部は、気管支拡張薬との気流制限を部分的に、反転はいえ、かなり示します。第二に、メタコリン反応、喘息の特徴特性は、強くCOPD（11）を有する個体におけるFEV1の加速の低下と関連しています。第三に、炎症細胞およびアレルギー性疾患の代表的なサイトカインは、COPD患者の気道において増加すると、より重篤な疾患（7、12）に関連付けられています。第四に、喘息およびアレルギー性疾患に関連するメディエーターを過剰発現するトランスジェニックマウスは、気道好中球増加症及び肺気腫（13、14）のようなCOPDの特徴を示しています。これらの観察は、特定の病原性のプロセスは、喘息およびCOPDに共通であることを示唆しています。スパイロメトリー COPDにおける肺機能に関する基本的な疑問は未解決のままである：なぜ気流制限の単純な尺度は、疾患の症状の完全な範囲にわたって重症度と予後のような有用な指標でありますか？それは十分に低いFEV1と個人は肺機能の急速な低下を示す可能性が高いとCOPD（15、16）で死亡する可能性が高いことが確立されていますが、肺機能の特定の病気のメカニズムと機能障害との間の接続は依然として不明です。実際には、CT肺気腫の定量化もFEV1（17）とよく相関し、気道の構造異常の病理学的な措置でもありません。 COPDにおける肺機能障害の意味はさらにFEV1が（％予測）有意肺癌死亡率及び心血管死亡率、並びにCOPDの死亡（16）に関連付けられているという事実によって隠されています。 FEV1は、COPDの研究に不可欠な尺度であるが、最後に、その有用性は平滑筋肥大、線維症、粘液化生、炎症を含む、肺内疾患における地域差を明らかにするために、または病態生理学的プロセスの広い範囲を区別することができないことによって制限されています肺胞の破壊と細気管支テザリングの、損失。 COPDおよび疾患進行に対する感受性の変化喫煙はCOPDのこれまでで最も重要な原因因子によるものです。人口研究で喫煙の量は、肺機能の喪失と相関します。それにもかかわらず、喫煙者の少数派は、広く15％として引用、これまで症候性COPD（18）を開発。いくつかの遺伝的および環境的関連付けが確認されているが、感受性の個人差の最大の部分は、既知の要因に起因することはできません。唯一の特定の喫煙者がCOPDを発症する理由を理解することは、疾患の発症の真のメカニズムを理解するためだけでなく、重要ですが、また、そのような知識は、リスクが最も高い個人に集中的な禁煙介入の標的を許可する可能性があるため、これらの介入の有効性を高める可能性があります。でもCOPDを有するものの中に、FEV1の減少率は同様の喫煙歴と初期FEV1（19）のレベルにもかかわらず、より大きな150ミリリットル/年に明らかに正常値から変化させることができます。個人間でFEV1の減少率のような印象的な変化は、まだ未知の内因性または環境因子が疾患経過の重要な決定要因であることを示唆しています。これらの要因には、または疾患に対する感受性を決定するものと同じであってもなくてもよいです。顕著原因不明の症状気管支炎、肺気腫の程度の重症度に関して、COPDの症状の変化、及び肺の気腫性変化の分布（中心性対panlobularパターン）もあります。喫煙に関連する他の肺疾患彼らは一般的に、現在または以前の喫煙者に発生するため、いくつかの間質性肺疾患は、COPDの病因に関連し得る：（通常の間質性肺炎と剥離性間質性肺炎の両方を含む）特発性肺線維症、呼吸細気管支炎関連間質性肺疾患、および肺組織球症X（20）。これらの条件のすべてが肺の炎症のいくつかのフォームを伴うが、それぞれが病理学的所見、可逆性、コルチコステロイドに対する応答性、および予後の特徴的なパターンを示しています。肺の中のタバコの煙の影響のより完全な理解は、COPDと同様、これらの多様な疾患を説明する必要があります。 COPD研究の新しい結果、概念、および機会 COPDの研究者は、予期しない結果、新たなアイデア、さらなる研究のための有望なアプローチの数を提示しています。このセクションでは、COPDの発症機序、おそらくこの分野での研究に価値があるいくつかのより最近の方法論の進歩に重要な証明することができるワーキンググループによって識別いくつかの革新的な概念を説明します。プロテアーゼの機能の多様性弾性線維および細胞外マトリックスの他の成分の分解に加えて、現在では、プロテアーゼは、COPDの発症（21）に関連し得る他の多くの病態生理学的作用を有することが理解されます。プロテアーゼは、インターロイキン8、抗原提示を促進する宿主防御的な界面活性剤タンパク質Aを不活性化し、漿液性および粘液分泌を刺激し、細胞外マトリックスからchemotaxinsを遊離する、アポトーシス細胞の除去を阻害し、誘導し、不活性化するように作用し、腫瘍壊死因子およびインターロイキン1ベータを活性化します。合理的な治療薬は、おそらくアルファプロテアーゼアクションがCOPDに重要であるそれらの明確化、細胞は、それらのアクションを実行し、炎症および肺中隔によって精緻多くのプロテアーゼ（内皮細胞、上皮細胞、平滑筋、および線維芽細胞）のそれらの同定によって開発されてもよい、およびプロテアーゼ阻害活性の適切なスペクトルを有する小分子の設計。オキシダント傷害喫煙は両方直接、煙中の反応種を介して、間接的に炎症性細胞の活性化を介して肺に深刻な酸化ストレスを課します。酸化ストレスは、細胞損傷、タンパク質の酸化及びニトロ化、遺伝子発現の変化、粘液分泌の刺激、抗プロテアーゼの不活性化、炎症誘発性メディエーターの発現、血管のリモデリング、およびアポトーシスの増強を含む多くの生物学的作用、（を通じてCOPDに寄与し得ます 22）。酸化ストレス（例えば過酸化水素、8イソプロスタン、および過酸化脂質）のマーカーは息又はCOPDを有する患者の血清中で上昇しており、疫学的研究は、肺機能を持つと閉塞性気道疾患、食事抗酸化物質摂取の負の関連性を実証した（23 ）。ウイルス感染 COPDの開発のための妥当な危険因子は、肺におけるウイルス潜伏感染の存在です。手術標本の研究では、アデノウイルスゲノムのセグメントは、対照被験者からの組織に比べて気流制限を有する患者由来の組織においてより大きなコピー数で発見されました。モルモットモデルでは、潜在的なアデノウイルス感染は、タバコの煙の炎症作用を増強し、そしてアデノウイルスDNAとのインビトロでの細胞のトランスフェクションは、核因子Bを活性化し、インターロイキン8（24、25）のコルチコステロイド耐性の生産を増強することが示されました。粘液産生亢進慢性気管支炎は、気道の両方の上皮杯細胞と粘膜下腺の過形成と関連しています。粘液過剰分泌はまた、実質的な腺肥大（26）の非存在下での炎症によって誘導され得ます。進行は、反応性酸素種を含む多様な刺激は、上皮ムチン分泌を増加させることにより、細胞経路を識別するのに行われています。タンパク質チロシンキナーゼのc-SrcおよびmitogenactivatedプロテインキナーゼのErk 1/2たばこの煙（27）の構成要素によって開始されるシグナルを伝達において重要であると思われます。あまりこれらは気道（28）における粘液のほとんどの源であるという事実にもかかわらず、粘膜下腺の規制について知られています。気腫人間の肺は対照肺（29）と比較してアポトーシス肺胞内皮細胞および上皮細胞の数の増加を示しました。この発見の原因と意義は不確かなままであるが、プログラムされた細胞死およびCOPDの病因のメカニズムの間にいくつかの可能なリンクがあります。まず、過剰プロテアーゼ活性は、細胞マトリックスの添付ファイルの損失を介して細胞のアポトーシスを引き起こす可能性があります。第二に、アポトーシス率は、様々な炎症細胞の寿命を調節。そしてタバコ煙抽出物は、肺胞マクロファージのin vitro（30）のアポトーシスを誘導しました。第三に、好中球エラスターゼは、おそらく形質転換成長因子βの減少放出により、または適切に除去されない好中球からの炎症性メディエーターの放出により炎症を高め、細胞取り込みおよびアポトーシス細胞の除去（31）に関与ホスファチジルセリン受容体を不活性化することができます。血管の役割血管内皮増殖因子（VEGF）のブロッカーを有するラットの処置2レセプター型は、内皮細胞のアポトーシスにし、酸化ストレスのマーカーと関連していたが、炎症（32）を伴わない肺気腫を引き起こしました。 COPDにこの方法の妥当性は、肺気腫（29）に低下する酸化ストレスはVEGFレベルとVEGFとその受容体の両方の発現を低下させる観察によって支持されています。肺気腫は、酸化ストレスおよびプロテアーゼ活性化の悪循環に起因する肺細胞および分子のメンテナンスプログラムの障害から生じる可能性があります。リトル歯槽中隔の内皮細胞の慢性規制について知られているが、大きな肺血管の研究では、内皮損傷が増加したエラスターゼ活性と細胞外マトリックス（33）の劣化につながる可能性があることを示します。歯槽再生魅力的な治療目標は、肺胞の数を増やすことにより肺気腫の反転になります。このプロセスの1つのモデルが遅く、胎児および出生後の発達中に発生した肺胞の隔壁形成です。それは、一般的に成人の肺、肺胞可塑性のための能力を欠いている、成体ラットにおけるエラスターゼの肺の点滴注入によって引き起こされる肺気腫は、オールトランスレチノイン酸（34）で処理することによって逆転されたと仮定されているが。レチノイン酸のフィージビリティ・スタディは、COPDの被験者で進行中です。バイオマーカー COPDの化学的マーカーの同定における進展が奨励されています。安定したCOPDを有する対象は、血清および痰（36,37）における炎症の呼気（35）における酸化ストレスマーカーの上昇を有することが示され、そして尿（38）中のエラスチン分解しました。これらの結果は、COPD患者の多面的特性評価は非侵襲的手段によって可能であることを示唆しています。肺機能は遺伝（39、40）によって影響されます。 COPDの家族集積性は、疾患（41）の危険因子の遺伝可能性を示すもあります。正確にどのように遺伝的要因は、COPDの発症および進行のリスクに貢献することは不明であるが、関連する遺伝子の同定に向けた進展がありました。ケースコントロール研究は（43、19、42）COPDとα1-アンチトリプシン、腫瘍壊死因子α、およびサーファクタントタンパク質B遺伝子の多型との関連が示唆されました。厳しいとの発端者を持つ家族のゲノムワイドスクリーン、早期発症COPDは、気流閉塞および慢性気管支炎（44）の表現型との結合をもたらすことができるいくつかの染色体上に興味深い領域を同定しました。炎症わずかな進歩は、特に喘息を有する個体において行われた大規模なプロファイリングと比較して、COPDに関連した肺の炎症を特徴付けるてなされたものです。増加した気道におけるCD8 + T細胞の数およびCOPDを有する喫煙被験者の肺実質があり、FEV1（％予測）、およびCD8 + T細胞の数（45）との間に負の相関があります。重度のCOPDショーと喫煙者の大規模な気道は、臨床的に定義され、COPDのない喫煙者と比較して、好中球、マクロファージ、およびナチュラルキラーリンパ球の数を増加させました。これらの細胞型の各々は、負FEV1と関連している（5）。好中球は、気道上皮に局在化する傾向があるが、Bリンパ球の結節は粘膜下組織及び外膜（46）に見出されます。免疫学的研究の実質的な進展は、COPDにおける炎症過程の詳細な特性のための基礎を提供する必要があります。トランスジェニックマウス空域の拡大は、近交系（例えばタイトな肌、青ざめた、としみマウス）と、特定の遺伝子（例えば、コラゲナーゼまたは血小板由来増殖因子B）の構成的な過剰発現して設計したマウスの両方を含む、多数の遺伝的マウスモデルで確認されています。最近では、特定のサイトカインの誘導、肺特異的発現を伴うマウスモデルは明らかに肺の異常な発展に起因していない肺の異常が発現することが示されています。成体マウスにおけるインターロイキン11の過剰発現は、ヒトのCOPDにおいて観察されたものと類似の細気管支周囲のリンパ結節を生じたが、肺気腫（47）を引き起こさありませんでした。インターフェロン、CD8 +リンパ球の主要な製品、またはインターロイキン13のいずれかの成体マウスにおける過剰発現は、CD4 + T細胞と喘息に関連するメディエーターが、肺気腫のような変化（14、48）を生産しました。これらのモデルは、増加したプロテアーゼ発現の識別可能なプロファイルを示し、唯一のインターロイキン13は、粘液化生を起こしました。最後に、遺伝子標的化アプローチ（機能喪失）は、マウス（4）中のタバコ煙誘発性肺気腫の発症に種々のマトリックスメタロプロテイナーゼの寄与を試験するために有用であることが証明されました。イメージング技術肺のイメージングのための3つの技術の開発は、より高感度の検出およびCOPDを有する喫煙者及び患者における肺損傷のより良好な定量化を可能にすることができます。高分解能コンピュータ断層撮影（CT）は、現在2ミリメートルほどの小さな気道の画像と容量（49）を拡散させるとよく相関実質密度の指標を提供します。肺におけるトレーサガスの磁気共鳴イメージング（MRI）は、リアルタイム（50）内の通気性を示すことができ、肺胞の大きさ（51）の測定値を提供することができます。陽電子放出断層撮影（PET）は、潜在的に肺（52）における炎症性細胞の活性を定量することができます。これらのメソッドは、により（疾患（CTによる肺気腫の例えばパターン）のローカライズに関して、COPDにおける肺の特徴付けのために大きな価値があることを証明する、生理的な後遺症（MRIによって例えば、空気トラップ）することができ、生体内の生化学的および細胞の分析においてペット）。病変組織および細胞の分子キャラクタリゼーションほとんどのヒト遺伝子の同定は、分子の詳細の前例のないレベルでの病変組織の特徴づけのための道を開きます。組織切片中の逆転写は、高空間分解能での特定の遺伝子の発現の分布を示すために使用することができるのに対し、組織中の遺伝子の多数の発現レベルは、遺伝子特異的プローブのマイクロアレイを用いてアッセイすることができます。抗体に基づくマイクロアレイの開発は、タンパク質レベルでの複数の遺伝子の発現の特徴付けを可能にすることができます。肺における細胞型の多数の所定の、COPDの研究にとって特に興味深いのは、このような単セル（53）と、その場で逆転写およびcDNAの増幅のための技術からのRNAの単離のためのレーザーキャプチャーマイクロダイセクションなどの方法です。敏感なアッセイと相まって、これらの現像方法は、単一細胞レベル（54）での遺伝子発現プロファイリングを可能にすることができます。単一細胞からのタンパク質のイムノブロット分析はまた、二次抗体（55）上の二本鎖DNA標識の増幅を可能とすることができます。医薬品開発現在利用可能であるか、または近い将来に予想されるCOPDの潜在的な有用性の医薬品のクラスには、長時間作用型M3選択的ムスカリン拮抗薬、ロイコトリエンB4の阻害剤、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ4阻害薬、トロンボキサン拮抗薬、エンドセリンアンタゴニスト、アデノシン A2Aアゴニスト、抗酸化剤、核因子カッパB阻害剤、接着分子アンタゴニスト、p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤、8アンタゴニスト、インターロイキン、腫瘍壊死因子アンタゴニスト、好中球エラスターゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、タキキニン拮抗薬、粘液溶解薬、抗アポトーシス化合物、およびエンハンサー粘液線毛クリアランスの。原理の証明が確立された場合でも、この疾患の重要な病原性経路がまだ決定されていないため、COPDに成果を変更するこれらの薬剤のいずれかの能力は、投機的なままです。 COPDの薬物治療の開発における重要な制限要因は、薬が価値があるとし、その臨床的有効性をテストする可能性が最も高い識別するための効率的かつ経済的な手段の欠如です。今後の研究への提言次の目標は、COPDの研究に重要であり、約5年以内に実現可能であることをワーキンググループのメンバーの間で合意がありました。それは、これらの目標の達成は、追加の研究者や大学と製薬業界間の協力強化のトレーニングと募集とCOPDの研究活動の実質的な増加が、必要になることが指摘されました。多くの場合において、必要性が長い間認識されているが、研究を達成するための機会は、新しい実験的なツールや技術の発展の結果として、約来ました。疾患プロセスの説明高度な分子生化学、微生物学、および組織病理学的方法によるヒト肺組織のキャラクタリゼーション。 COPDにおける研究の進捗状況は、特に小さな気道に関しては、この疾患の病理に関する基本的な知識の欠如によって妨げられています。疾患の臨床症状に対するこれらの変化の関係があるような構造で、COPD、細胞組成、炎症状態、および肺の化学的環境との変化が不十分、定義されています。病歴、ステータス、およびコースの肺、構造的炎症、および生化学的特性の体系的な比較が必要です。肺組織の特徴付けは、現在、免疫学、ウイルス及び微生物検出、分子の組織病理学、遺伝子発現のマイクロアレイプロファイリング、およびプロテオミクス分析の高度な方法を使用して、絶妙な詳細を行うことができます。このような研究のための組織の適切な供給源は、疑いのある肺癌、COPDのかなりのリスクがある集団と個人からの手術標本であってもよいです。適切なメカニズムは、被験者の多数の特性にし、DNA、組織、他の生物学的標本、および臨床データのリポジトリの設立に学術および産業研究者の努力を組み合わせた共同研究プログラムであるかもしれません。バイオマーカーとの中間エンドポイント。 COPD研究の1つの制限は、疾患の重症度や予後と相関容易に測定可能なマーカーの欠如です。 FEV1の減少の長期モニタリングは、リスク要因を特定し、推定上の治療法の有効性を測定するために使用されているが、そのアプローチは遅く、高価です。 COPDのバイオマーカーは、COPDの自然史と疫学調査のために、遺伝子研究で表現型のため、およびヒト疾患に動物モデルの関係を明確にするために価値のあるものです。 COPDの検証済みサロゲートマーカーはまた、比較的短期間の研究で有効性と潜在的な治療薬の適切な投与量の評価のための中間エンドポイントとして機能することがあります。非侵襲的な方法を含むマーカーは、特定の価値があるであろう。可能なアプローチの広い範囲が肺の炎症やけがを反映息、痰、血液、または尿中の（1）化学物質を含む、存在します。（2）肺機能の非侵襲的な機械的試験を改善し、（3）、プロテオミクス、遺伝子発現プロファイリングを、（4）CT、MRI、またはPETによる肺イメージング。 COPDとない十分に特徴付け喫煙者の縦および断面研究は、COPD感受性、重症度、増悪、および進行と推定されるマーカーの広範な配列の相関関係を評価するために必要とされています。炎症。 COPDにおけるFEV1の低下を遅らせるため吸入ステロイドの失敗にもかかわらず、（8）、他の抗炎症剤は、非常に効果的であるかもしれません。研究はより良い、COPDの炎症を特徴づけるために肺の適切な免疫機能が何であるかを定義するために、および薬理むしろ有害よりも、有益な確保のための手段、肺の炎症性細胞の貢献を発見するために必要とされています。調査の三行が関与し得ます。まず、とおよびCOPDのない喫煙者の炎症状態の広範な特徴付けは、肺に動員免疫細胞、および関連する特定のサイトカインの存在する炎症細胞のサブタイプ、動きと運命を定義するために必要とされています。第二に、免疫応答性を支配する遺伝的要因は、肺損傷に対する感受性の可能性決定要因として特定し、テストする必要があります。第三に、インビトロ系および動物モデルは、炎症性細胞上のタバコ煙成分の影響を調査し、炎症細胞のトラフィッキングおよび持続性炎症のメカニズムを研究するために利用されるべきです。病因論遺伝的危険因子。 COPDの遺伝的決定についての知識は、病気に貢献し、最大のリスクのある個体への公衆衛生介入の標的許可生化学的経路の認識につながる可能性があります。 COPDに関連する遺伝子の同定のためのプログラムは、いくつかの問題を考慮する必要があります。別の遺伝子が疾患の異なる態様に関連する可能性があるため、まず、複数の表現型の同時特徴付けが必要になります（例えば感受性、重症度、増悪する傾向、進行の速度を、慢性気管支炎、肺気腫対）。思いも寄らない遺伝子が関与している可能性が高いがありますので第二に、影響を受けた兄弟ペアまたは拡張家系の連鎖解析によるゲノムワイドなスクリーニングを伴う家族ベースの研究では、使用されるべきです。孤立した集団ではなく、一般的な米国の人口のような非近交系集団で家族は、より効率的に研究することができます。これらは、候補遺伝子を同定すると定義された遺伝子型の病態生理学的影響を研究するために使用することができるので、第三の、動物モデルは、ヒトの遺伝学プログラムの不可欠な要素です。第四に、特定の候補遺伝子のケースコントロール関連研究は、最終的に、一般的な集団における疾患、特に家族で得られた結果の妥当性をテストするために必要とされます。候補遺伝子の選択基準は、既知の病態生理学、動物モデルにおいて疾患との関与の証拠、およびCOPDを有する遺伝子連鎖のヒト研究からのデータへの可能性の生物学的関連性を含むべきです。第五に、遺伝学的研究のための理想的ではないが、COPDでよく特徴付けられた被験者の多数を含む臨床試験では、可能な限り候補遺伝子の後の分析を可能にするために取得し、アーカイブDNAサンプルする必要があります。原因と増悪の結果。疾患の増悪が両方のCOPD患者と医師の主要な関心事であるが、これらのエピソードの起源と発展の理解が不足しています。 COPD増悪の拠点を特定し、症状の悪化に貢献する病態生理学的プロセスを解明に向けた研究が必要です。特に興味深いのは、感染性物質の役割、他の環境侮辱、および増悪における免疫応答性や増悪と基礎疾患のプロセス間の関係があります。参考文献

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